Шановний колеги, вітаю Вас!
Науковий семінар нашого Інституту «Актуальні проблеми сучасної біохімії» продовжує свою роботу. 8-го жовтня (вівторок) 2024 р. о 10-30 в Актовій залі Інституту будемо слухати наукову доповідь к.б.н., н.с. відділу молекулярної імунології Інституту КАЛАШНИК Олени Миколаївни «Інтерлейкін-6 – нетрадиційний погляд на традиційного гравця». Традиційно до цього інформаційного листа додаю авторські тези доповіді.
При цьому повідомляю, що прийняти участь у роботі семінару можна буде й у дистанційному форматі відповідно до наступної адреси:
https://meet.google.com/xtz-ydja-muc
Запрошуємо Вас та Ваших колег до участі у роботі нашого семінару.
З повагою - С.О.Костерін
27 вересня 2024 р.
Інтерлейкін-6 – нетрадиційний погляд на традиційного гравця
Доповідач: к.б.н., н.с. відділу молекулярної імунології Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України
Інтерлейкін-6 (ІЛ-6) є одним із ключових медіаторів запальної відповіді і відіграє важливу роль у регуляції імунітету, хронічних захворювань загалом та нейродегенеративних розладів зокрема. Зростає інтерес до терапевтичних підходів, які включають модуляцію активності ІЛ-6 для лікування різних патологій, в тому числі хвороби Альцгеймера, основою якої є хронічне запалення, пов’язане з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами (нАХР). Один з підходів для стримування розвитку запалення базується на концепції холінергічного протизапального шляху (cholinergic anti-inflammatory pathway (САР)), згідно якої ацетилхолін відіграє ключову роль у регуляції роботи імунної системи шляхом запуску сигналів, які ініціюють і припиняють продукцію цитокінів, що, відповідно, дає можливість маніпулювати активністю імунної системи і корегувати запалення шляхом впливу на нікотинові ацетилхолінові рецептори.
Мета роботи: дослідити роль ІЛ-6 у нейрозапаленні, що спричинює когнітивні порушення, шляхом впливу на холінергічну систему імунних клітин.
Для цього були виконано ряд завдань з використанням лігандів нАХР та різних тваринних моделей нейрозапалення:
Завдання:
- Визначити вплив лігандів α7 нАХР на рівень ІЛ-6 та стан епізодичної пам’яті мишей C57/black, ін’єктованих ендотоксином E.coli (ЛПС).
- Розробити схему лікування хронічного нейрозапалення та спричинених ним когнітивних порушень агоністом α7 нАХР PNU282987 у трансгенних APPswe/PS1G384A мишей.
- Перевірити вплив рівня ІЛ-6 на стан епізодичної пам’яті мишей, нокаутних за геном α7 нАХР (α7-KO), за дії нікотину та N-стероїлетаноламіну (NSE) або мезенхімальних стовбурових клітині (МСК).
- Визначити вплив ін’єкцій рекомбінантного ІЛ-6 на епізодичну пам’ять α7 нАХР нокаутних мишей та мишей з ЛПС-індукованим запаленням.
Методологія: визначення концентрації інтерлейкінів методом sandwich-ELISA в сироватці крові та лізатах мозку мишей при запаленні та його корекції лігандами нАХР. Тестування стану епізодичної пам’яті мишей виконані к.б.н., ст.н.с. ВМІ Лихмус О.Ю.
Результати: на моделі запалення, викликаного у мишей C57/black ін’єкцією ЛПС, показано, що агоніст PNU282987 та алостеричний модулятор α7 нАХР PNU120596 як окремо, так і в поєднанні, знижують рівень ІЛ-6 в крові та мозку тварин, поліпшуючи їх епізодичну пам’ять. Проте через тиждень після закінчення лікування спостерігається ефект відміни препаратів.
В моделі запалення, наявного у трансгенних мишей APPswe/PS1G384A з мутантним пресенеліном 1 та надмірною експресією білка-попередника амілоїду людини, PNU282987 при довготривалому застосуванні 1 раз/тиждень ефективно знижує високий рівень ІЛ-6 в мозку цих мишей та поліпшує їх погану епізодичну пам’ять, проте при щоденному застосуванні 7 днів поспіль посилює нейрозапалення, можливо, за рахунок десенситизації а7 нАХР.
На моделі α7-KO мишей показано, що відсутність α7 нАХР сприяє слабкому хронічному запаленню з підвищенням ІЛ-6 та ІЛ-1β у крові і мозку та погіршенню епізодичної пам’яті. Лікування NSE, нікотином або МСК підвищує рівень ІЛ-6 в 2-3 рази в крові і мозку α7-KO мишей та поліпшує їх епізодичну пам’ять, що свідчить про нейропротекторну дію ІЛ-6. Подальше підвищення рівня ІЛ-6 в мозку (вище 35-40 пкг/мл) погіршує епізодичну пам’ять α7-KO мишей. за даними літератури, відповідає транс-сигналінгу від рецептору ІЛ-6 IL-6R.
Введення рекомбінантного ІЛ-6 1 раз/добу, 4 дні, α7-KO мишам і мишам, ін’єктованим ЛПС, не викликає додаткової запальної реакції і покращує епізодичну пам’ять мишей протягом 14 днів, що відповідає, за даними літератури, дії ІЛ-6 як міокіна, що вивільнюється м’язами при фізичних навантаженнях і сприяє активації протизапальної системи організму та покращенню когнітивних функцій.
Висновки:
- Інтерлейкін-6 може виявляти не тільки прозапальні, а й нейропротекторні властивості. Незначне (у 2-3 рази) підвищення концентрації ІЛ-6 може сприяти покращенню епізодичної пам'яті. Однак, при зростанні рівня ІЛ-6 у мозку вище 35-40 пкг/мл, запускається транс-сигналінг, що, навпаки, спричиняє погіршення епізодичної пам'яті.
- Зниження постійно високого рівня ІЛ-6 призводить до ослаблення транс-сигналінгу та поліпшення епізодичної пам’яті.
- Для епізодичної пам'яті найбільш сприятливими є короткочасні коливання рівня ІЛ-6, які здатні забезпечити оптимальні умови для збереження когнітивних функцій.
- Важливо, що підвищення рівня ІЛ-1β після збільшення ІЛ-6 зазвичай погіршує короткочасну пам'ять, що підкреслює необхідність вкрай обережного підходу до корегування цитокінів.
- Ліганди нікотинових рецепторів впливають на рівень ІЛ-6 у мишей, що відкриває перспективи для їх використання в терапії з метою збалансування запальних і репаративних процесів і захисту когнітивних функцій.