Шановні колеги, вітаю Вас! Науковий семінар Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України «Актуальні проблеми сучасної біохімії» продовжує свою роботу. 2-го липня (вівторок) 2024 р. о 10-30 в Актовій залі Інституту будемо слухати доповідь асп. Дідківського Валентина Антоновича «Дослідження сполук калікс[4]аренового ряду як антитромботичних та проангіогенних агентів». Мова йде за апробацію дисертації на здобуття наукового ступеня доктора філософії. Науковий керівник – д.б.н. В.О.Чернишенко. Традиційно до цього інформаційного листа додаю авторські тези доповіді.
При цьому повідомляю, що прийняти участь у роботі семінару можна буде й у дистанційному форматі відповідно до наступної адреси:
https://meet.google.com/tyb-pods-drp
Запрошую Вас до участі у роботі нашого семінару.
З повагою - С.О.Костерін
25 червня 2024 р.
«Дослідження сполук калікс[4]аренового ряду як антитромботичних та проангіогенних агентів»
Доповідач: Дідківський Валентин Антонович
Актуальність. Пошук нових підходів для попередження внутрішньосудинного тромбоутворення є актуальним питанням біохімії та клінічної медицини. На сьогодні активно досліджується можливість створення антитромботичних препаратів, які б направлено діяли на заключний етап тромбоутворення – полімеризацію фібрину. Раніше було показано, що натрієва сіль калікс[4]арен-тетра-метилен бісфосфонової кислоти (калікс[4]арен С-145) ефективно інгібує полімеризацію фібрину завдяки своїй здатності прямо блокувати центр «А» полімеризації фібрину. Як низькомолекулярна неімуногенна сполука, С-145 можна розглядати як потенційну основу для створення прототипу антитромботичного препарату нового типу.
Методологія. Дію на полімеризацію фібрину вивчали методом турбідиметрії та за часом зсідання плазми крові в тесті активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Визначали базові параметри системи зсідання крові за умов введення калікс[4]арену С-145 лабораторним тваринам, зокрема розчинні фібрин-мономерні комплекси, фібриноген, протеїн С, час зсідання плазми крові в тестах протромбіновий час (ПЧ) та АЧТЧ. Гістологічні дослідження стінки аорти та серцевого м’яза лабораторних тварин за умов введення калікс[4]арену С-145 проводили за допомогою профарбовування гематоксиліном та еозином. Кількісний аналіз мікрофотографій виконували у програмі ImageJ. Доклінічні дослідження калікс[4]арену С-145, зокрема тест на здатність індукувати генні мутації у Salmonella typhimurium (тест Еймса) та тест на гостру токсичність проводили згідно з OECD 471 та OECD 425 відповідно.
Результати. Шляхом комплексного порівняльного аналізу дії низки водорозчинних калікс[4]аренів на полімеризацію фібрину in vitro, як найбільш ефективні інгібітори полімеризації фібрину визначено калікс[4]арен С-145 та його сульфур-модифіковану форму С-145S. Показано, що, на відміну від С-145, сульфур-модифікована форма С-145S ефективно інгібує гідроліз фібринового згустку та стимулює проліферацію ендотеліоцитів у культурі. Тому саме С-145 було обрано як прототип антитромботичного препарату. Показано, що калікс[4]арен С-145 є низькотоксичною сполукою (LD50 = 1420 мг/кг), придатною для застосування in vivo. Визначено, що максимальна антитромботична дія С-145 спостерігається на 4-6 годину після внутрішньовенного або перорального введення лабораторним тваринам у дозі 12 мг/кг маси тіла та зникає через 24 години. Доведено ефективність С-145 для зниження прокоагулянтного потенціалу плазми крові у спонтанно гіпертензивних щурів, які отримували дієту з високим вмістом холестеролу (3 %) або вісцерального жиру (30 %). Розпочато доклінічні дослідження лікарської субстанції «Калікс[4]арен С-145», зокрема показано відсутність у неї сенсибілізаційної дії та мутагенного ефекту. Створено прототип лікарського препарату «Калікс[4]арен С-145».
Висновки. Отже, робота є комплексним дослідженням, яке представляє повний цикл створення прототипу антитромботичного препарату, включаючи скринінг та випробування сполуки in vitro, її тестування у модельних системах, адаптацію до використання in vivo, тестування на моделях передтромботичного стану та доклінічні дослідження відповідно до стандартів GLP.