Шановні колеги, вітаю Вас! Науковий семінар «Актуальні проблеми сучасної біохімії» нашого Інституту продовжує свою діяльність. 25-го лютого (вівторок) 2020 р. о 10-30 в Актовій залі Інституту будемо слухати доповідь чл.-кор. НАН України професора О.Г.Резнікова (Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка НАМН України) «Нейрохімічні та гормональні механізми перинатального програмування нейроендокринної патології». До цього листа, як завжди, додаємо тези авторської доповіді. Запрошуємо Вас та Ваших колег до участі у роботі нашого семінару.
З повагою – С.О.Костерін.
Нейрохімічні та гормональні механізми перинатального програмування нейроендокринної патології
(тези доповіді)
О.Г.Резніков (Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка НАМН України)
Доповідь стосується актуального напрямку науки – функціональній тератології, тобто вивченню функціональних розладів, що «програмуються» у критичні періоди раннього онтогенезу людини і тварин під впливом епігенетичних чинників. Дослідження відділу ендокринології репродукції та адаптації було зосереджено на репродуктивній системі та гіпоталамо-гіпофізарно-адреналовій системі (ГГАС). На моделі неонатальної андрогенізації самок щурів з’ясовано деякі нейрохімічні механізми статевої диференціації мозку (СДМ). Ознаками дефемінізації мозку,
, що розвивається, була гомосексуальна поведінка, відсутність овуляцій та естрального циклу, який регулюється нейроендокринною системою.
Згідно із запропонованою концепцією гормон-нейромедіаторного імпринтингу, основними детермінантами СДМ є катехолестрогени та норадреналін. Останній функціонує як «донервовий» медіатор – індуктор функціонального дозрівання нейроцитів. Естрогени, новоутворені з тестостерону безпосередньо в гіпоталамусі за участю фермента ароматази, трансформуються в 2α- і 4α-гідроксильовані естрогени (катехолестрогени). Останні конкурують з норадреналіном за використання катехол-О-метилтрансферази в реакції метилування норадреналіну і в такий спосіб уповільнюють його метаболізм, тобто сприяють зростанню вмісту в гіпоталамусі. Ця властивість катехолестрогенів підтверджується підвищенням концентрації норадреналіну (але не дофаміну) в тканинах гіпоталамуса новонароджених самок щурів після введення їм катехолестрогенів. Так само і введення їм тестостерону призводить до аналогічного результату. З іншого боку, гальмування синтезу катехоламінів у гіпоталамусі за допомогою α-метил-p-тирозину спричинює ефект, подібний до ефекта інгібіторів ароматази, - перешкоджає маскулінізуючому впливу екзогенного тестостерону на мозок, що розвивається. Ранніми маркерами андрогензалежної СДМ.є підвищення активності ароматази і зміни вмісту секс-диморфного білка з м.м. 66,0 у дискретних нейроендокринних структурах мозку, причетних до регуляції статевої поведінки і оваріальної циклічності.
На моделі пренатального стресу вивчено гормональні, нейромедіаторні та метаболічні шляхи демаскулінізації мозку внутрішньоутробних плодів щурів. Стресування вагітних щурів у критичний період СДМ викликає «синдром пренатального стресу» у чоловічого потомства – демаскулінізацію активності ароматази та 5α-редуктази стероїдів і білкового патерну в секс-диморфних ділянках нейроендокринної системи новонароджених, гомосексуальну та жіночу поведінку, послаблену стрес-реактивність ГГАС через зменшення утилізації норадреналіну в гіпоталамусі, тощо у дорослих самців. Репрограмування СДМ відбувається за участю кортикостероїдів, опіоїдів та змін обміну норадреналіну на тлі зменшення секреції тестостерону сім’яниками плоду. Агоніст рецепторів ГАМК фенібут, антагоніст опіоїдів налоксон і метилдопа здійснюють протективну дію щодо індукованих пренатальним стресом порушень СДМ, стану ГГАС і статевої поведінки. В дослідах із застосуванням блокатора кальцієвих каналів німодипіну одержано дані, що свідчать про ймовірну участь кальцієвої сигналізації в СДМ.
СДМ внутрішньоутробного чоловічого плоду може порушуватись як результат його експозиції до ендокринних дизрапторів, зокрема, до порогових доз пластифікаторів – дибутилфталату та бісфенолу А. Наслідками їх дії є фемінізація поведінки та активація перекисного окислювання ліпідів у статевих залозах на тлі відсутності тератогенних ефектів.