На базі Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України продовжує свою роботу міждисциплінарний загальноакадемічний семінар у галузі природничих наук «Актуальні питання фізико-хімічної та математичної біології».
16-го жовтня 2026 р. (П’ЯТНИЦЯ) о 1030 в Актовій залі Інституту (вул. Леонтовича, 9) відбудеться чергове (36-е) засідання нашого семінару.
З міждисциплінарною доповіддю «РАЦІОНАЛЬНИЙ ДИЗАЙН, СИСТЕМИ БІОЛОГІЧНОЇ ВАЛІДАЦІЇ І АКТИВНІСТЬ СПОЛУК-ХІТІВ ТА МОДИФІКОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ МОЛЕКУЛ» виступить кандидат біологічних наук Петро БОРИСКО, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Київ.
АВТОРСЬКІ ТЕЗИ ВИСТУПУ П. БОРИСКА ДОДАЮТЬСЯ ДО ЦЬОГО ЛИСТА.
Організація зазначеного семінару була обумовлена прогресуючим розвитком таких «перехресних» наук та наукових напрямів, як біофізична хімія, фізична біохімія, хімічна біофізика, біохімічна фізика, фізико-хімічна біологія, фізика живого, математична біофізика, теоретична біологія, комп’ютерна біологія та біоінформатика, біомеханіка, біомедицина, штучний інтелект в біології та медицині, загальна теорія систем тощо.
У подальшому пропозиції щодо виступів з доповідями (тези доповіді – 1-2 стор.) на міждисциплінарному загальноакадемічному семінарі необхідно надсилати на ім’я Костеріна Сергія Олексійовича за електронними адресами:
Анонси щодо засідань семінару та авторські тези доповідей, звіт про засідання (+ фото) систематично оприлюднюються на сайтах Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України ( biochemistry.org.ua ) та НАН України ( НАН України : Головна сторінка (nas.gov.ua) ), а також розповсюджуються електронною поштою.
Відеоінформацію про роботу міждисциплінарного загальноакадемічного семінару у галузі природничих наук «Актуальні питання фізико-хімічної та математичної біологі» за станом на квітень м-ць 2025 р. (презентації до доповіді акад. С.О.Костеріна на Загальних зборах Відділення Біохімії, Фізіології та Молекулярної біології 28 квітня 2025 р.) наведено за адресою:
https://www.biochemistry.org.ua
Слідкуйте за нашими повідомленнями, будь ласка.
З повагою – керівник семінару
Сергій Костерін
2 жовтня 2026 р.
РАЦІОНАЛЬНИЙ ДИЗАЙН, СИСТЕМИ БІОЛОГІЧНОЇ ВАЛІДАЦІЇ І АКТИВНІСТЬ СПОЛУК-ХІТІВ ТА МОДИФІКОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ МОЛЕКУЛ
Бориско П. О.
Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України, Київ
Виведення одного препарату на ринок потребує близько 2–3 мільярдів доларів і десяти років. Частина витрат припадає на ранні етапи: первинний скринінг бібліотек, оптимізацію хітів і доклінічну валідацію. Скоротити ці витрати можна двома шляхами, що доповнюють одне одного. Перше, це цілеспрямована модифікація відомих структурних еталонів. Другий замінює випадковий пошук первинних хітів обчислювальним відбором з подальшою експериментальною перевіркою. У роботі опрацьовано обидва шляхи у форматі поетапних каскадів біологічних і біофізичних експериментів, побудованих під конкретні мішені та стратегії пошуку.
Заміна гнучких піперидинових і морфолінових фрагментів жорсткими спіроциклічними азетидинами та 2,4-метанопіролідинами змінює фізико-хімічний профіль молекули, її конформаційну поведінку і векторну геометрію замісників. На модельних рядах N-бензилпіролідинів і N-арилбензамідів показано зниження ліпофільності та зростання кінетичної розчинності без введення нових полярних груп. Цей прийом перенесено на скафолди трьох клінічно затверджених препаратів. «Кутовий» спіроциклічний азетидин замість диметилморфоліну в Сонідегібі зберіг наномолярне інгібування Gli-сигналу (IC₅₀ = 21,11 ± 4,92 нМ проти 5,99 ± 1,07 нМ для препарату) за життєздатності клітин NIH3T3 понад 1000 мкМ. Спіроциклічний аналог Данофлоксацину зберіг спектр і рівень антибактеріальної дії на шести штамах мікроорганізмів (MIC 0,3–5 мкг/мл). Для аналога Бупівакаїну гостру системну токсичність знижено вчетверо: LD₅₀ при внутрішньовенному введенні зросло з 6,8 до 32,7 мг/кг за збереження анестетичної дії в тесті «tail-flick».
На відміну від перебудови скафолда, біоізостерна заміна торкається одного функціонального елемента за збереження решти архітектури молекули. Введення диметилфосфіноксидного замісника (–POMe₂) у скафолд антигіпертензивного препарату Празозин підвищило водну розчинність у 3 рази (368 проти 102 мкМ) і знизило logD на 1,7 одиниці. Фармакодинаміку підтверджено in vivo на спонтанно гіпертензивних щурах: динаміка систолічного та діастолічного тиску при дозі 3 мг/кг перорально відповідає еталонному препарату. Заміна N-метилпіразольного фрагмента на CHF₂-ізоксазольний у скафолді фунгіциду Флуксапіроксаду дала аналог, активність якого на трьох штамах грибів не поступається референсу, а у двох випадках перевищує його у 2–4 рази. Ця заміна додатково виводить структуру з-під щільного патентного захисту N-метилпіразолу.
Другий напрям роботи стосується білків-мішеней, для яких відштовхнутися від структурного еталону неможливо через його відсутність або структурну одноманітність. Чотири скринінгові кампанії охоплюють мішені різних класів: тирозинкіназу Yes1, NAD⁺-залежну деацетилазу SIRT1, бромодомен BRD4 і цинк-вмісну металопептидазу ACE2. Використано дві стратегії відбору. Паралельний незалежний скринінг кількох дослідницьких груп із об’єднанням вибірок застосовано для Yes1 і SIRT1. Багатометодний консенсус у межах однієї групи використано для BRD4 та ACE2. Загалом протестовано 8 752 сполуки та підтверджено 53 хіти за допомогою дозозалежних вимірювань. Частота хітів перевищила базовий рівень у 2,6–8,3 раза. Для ACE2 вперше ідентифіковано непептидоміметичні інгібітори з мікромолярною активністю, що не мають аналогів за порогом подібності 0,95 у ChEMBL r30 і відповідають емпіричним критеріям пасивної проникності гематоенцефалічного бар’єра.
У межах кампанії пошуку активних сполук проти Yes1 окремо перевірено роль умов вимірювання у тренувальних даних. Інтегрування експериментальних умов (концентрації сполук, АТФ, Mg²⁺, pH) і дескрипторів білка-мішені у вектор ознак моделі машинного навчання підвищило її передбачувальну якість з R² = 0,43 до 0,82. Класична рамка «структура-активність» при цьому розширюється до рамки «структура-умови-мішень-активність». Водночас для роботи з публічними базами медичної хімії це означає, що відсотки інгібування, виміряні за різними протоколами, не є безпосередньо порівнянними.
Біологічна валідація трактується в роботі не як технічна стадія підтвердження активності після обчислювального відбору, а як компонент дизайну кампанії. Вона виконує кілька функцій одночасно: підтверджує активність, фільтрує хибнопозитивні випадки, виявляє хибнонегативні і генерує валідовані дані структура-активність для зворотного циклу моделювання. Жодна окрема стадія не покриває всі чотири функції з прийнятною точністю і пропускною здатністю. Тому каскад будується як послідовність стадій із різною роздільною здатністю, специфічністю і пропускною здатністю: від первинного скринінгу всієї вибірки за однієї концентрації до дозозалежного визначення IC₅₀ з технічними повторами. Потреба в такій архітектурі має кількісну основу. Від 2 до 5 % профільованої колекції може флуоресціювати на робочих довжинах хвиль, понад 3 % бібліотеки може виявляти дозозалежне інгібування люциферази, тоді як частка сполук з істинною активністю на мішені становить 0,01–0,1 %. Фаза калібрування та валідації кожної тест-системи передує скринінгу цільової бібліотеки: для ACE2 підбір формату дав Z′ = 0,82–0,84 і сигнальне вікно 5,2–5,5.
Для фокусних серій з відомим структурним еталоном каскад стискається до однієї-двох стадій, що продемонстровано на трьох прикладах. N-ацилгідразони як інгібітори SIRT1 і 2,4-дизаміщені 2,3-дигідро-1,5-бензодіазепіни як активатори того самого ферменту досліджено на спільній люмінесцентній платформі SIRT-Glo. Піролопіримідинові аналоги olaparib як інгібітори PARP-2 тестовано безпосередньо у дозо-залежному форматі: IC₅₀ 1,12 і 0,46 мкМ для сполук 11a і 11c. Сполуку 11b введено в серію як свідомий негативний контроль, де метильний замісник блокує ключовий HN-донор. Підтверджена неактивність 11b верифікує фармакофорну гіпотезу шляхом виключення альтернативних інтерпретацій.
Принципи дизайну каскадів біологічної валідації узагальнюють отримані результати. Вони охоплюють врахування конформаційної гетерогенності мішені, обов'язковий контрскринінг проти неспоріднених білків, механізми виявлення хибно-негативних випадків, включення негативних контролів у фокусні серії, встановлення базової частоти хітів за допомогою власних паралельних контролів, контекстну фільтрацію сполук PAINS замість автоматичного виключення та ортогональну верифікацію хіт-кандидатів незалежним форматом альтернативної тест-системи. Це дозволяє запропонувати підходи для планування нових проєктів у медичній хімії та агрохімії, втім, це не універсальний протокол, адже кожна мішень висуває власні вимоги.